Die Ansteckung verläuft, im Gegensatz zu einer Hepatitis C-Infektion, in vielen Fällen symptomatisch. Erstsymptome sind Grippe-Gefühl, Nachtschweiß, Abgeschlagenheit, vermehrte Müdigkeit und Leistungsknick. Es kommt zu Gelbsucht (Ikterus), Juckreiz, gelben Augen, dunklem Urin und hellem Stuhl. Eventuell kommt es durch ein Anschwellen der Leber in der akuten Phase zu unspezifischem Druckgefühl im rechten Oberbauch. Die Leberenzyme (Transaminasen) steigen drastisch an.

Der Krankheitsverlauf ist von Patient zu Patient unterschiedlich, im Allgemeinen heilen die Krankheitssymptome innerhalb von 1-3 Monaten aus und es kommt zu einer Normalisierung der Laborparameter, Negativierung der HBV-DNA, Verschwinden des HBs-Antigens und Auftreten des anti-HBs-Antikörpers (= Serokonversion). Ist nach 6 Monaten die Hepatitis B-Viruslast noch positiv, so spricht man von einer chronischen Hepatitis B-Infektion.

Ein Teil der Patienten mit einer chronischen Hepatitis B entwickelt eine Leberzirrhose im Lauf von etwa 20-30 Jahren. Etwa 10% davon entwickeln Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom/HCC). Wie bei der Hepatitis C lässt auch bei der Hepatitis B der Verlauf der Leberenzyme GOT (AST)/GPT (ALT)/GGT keine Aussage über den Leberzustand zu. Daher sollten alle Patienten mit einer chronischen Hepatitis B einmal pro Jahr mittels Ultraschall auf Lebergewebeveränderungen kontrolliert werden.